作者：Denovo團隊
監制：中國科普博覽
前幾天是世界獻血者日。從城市的大街小巷到偏遠的鄉村，從年輕的學(xué)子到年邁的長(cháng)者，無(wú)數獻血者用他們的實(shí)際行動(dòng)詮釋著(zhù)人間大愛(ài)。他們的善舉不僅挽救了無(wú)數垂危的生命，也為社會(huì )健康構筑起了一道堅實(shí)的防線(xiàn)。
目前，人類(lèi)還無(wú)法制造血液，急需的血液仍然依賴(lài)于他人的捐獻。然而，在輸血過(guò)程中，血型不匹配可能是致命的。有時(shí)，即使血庫中有足夠的血液供應，但由于血型不匹配，仍會(huì )導致短缺。
最近，丹麥技術(shù)大學(xué)的科學(xué)家利用腸道中的一種細菌酶成功將A型和B型血液轉換為O型血液，這一突破有望緩解血液短缺的問(wèn)題。
丹麥科學(xué)家將A/B型血轉換成O型血
（圖片來(lái)源：參考文獻1）
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血型——紅細胞的身份識別系統
血型是每個(gè)紅細胞自己的“身份識別系統”，因為它們的表面有特定糖脂、糖蛋白的分子，這些分子構成了抗原。不同的抗原組合決定了不同的血型，如A型、B型、AB型和O型。這些抗原像是紅細胞的“身份證”，在輸血過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。
紅細胞身份識別系統示意圖
（圖片來(lái)源：AI合成）
當我們接受輸血時(shí)，如果輸入的血型與自身不匹配，免疫系統會(huì )識別出外來(lái)的抗原并產(chǎn)生抗體進(jìn)行攻擊，導致嚴重的免疫反應。
因此，匹配的血型能夠確保紅細胞順利傳遞氧氣而不被免疫系統排斥，了解血型和抗原關(guān)系有助于安全地進(jìn)行輸血和器官移植。
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O型血真的是萬(wàn)能的嗎
O型血通常被稱(chēng)為“萬(wàn)能血型”，因為O型紅細胞表面沒(méi)有A型或B型抗原，不容易引起其他血型接受者的免疫反應，與大多數其他血型兼容，這意味著(zhù)O型血特別適合在緊急情況下用于輸血。然而，這種兼容性主要針對紅細胞的輸注，而不是血漿。
O型血紅細胞可以廣泛使用，但O型血的血漿卻不是萬(wàn)能的。O型血漿中含有抗A和抗B抗體，這些抗體會(huì )攻擊含有A型或B型抗原的紅細胞。因此，在輸注血漿時(shí)，需要匹配受血者的血型，以免引起免疫反應和并發(fā)癥。
血液中的紅細胞
（圖片來(lái)源：AI合成）
除了ABO血型系統，還有Rh血型系統。
Rh因子最早是由卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）和亞歷山大·維納（Alexander Wiener）于1940年在恒河猴（Rhesus monkey）的紅細胞中發(fā)現的，因此命名為Rh因子。后來(lái)，人們在人體血液中也發(fā)現了這種抗原。它是根據紅細胞膜上是否存在一種特定的蛋白質(zhì)（即Rh因子）來(lái)進(jìn)行分類(lèi)的。Rh因子也被稱(chēng)為RhD抗原，如果紅細胞上存在這種抗原，則稱(chēng)為Rh陽(yáng)性（Rh+）；如果不存在這種抗原，則稱(chēng)為Rh陰性（Rh-）。
O型Rh陰性血液被認為是最“萬(wàn)能”的，因為它既沒(méi)有A型或B型抗原，也沒(méi)有Rh抗原。這個(gè)血型在緊急情況下尤其重要，因為它幾乎不會(huì )引起任何免疫反應。
然而，O型Rh陰性血液在全球范圍內相對稀少，因此在非緊急情況下，仍然優(yōu)先考慮血型匹配的輸血，以確保資源的合理使用。
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給紅細胞“做手術(shù)”改變血型
紅細胞的ABO血型取決于其表面的寡糖鏈結構。寡糖鏈是由多個(gè)單糖分子通過(guò)糖苷鍵連接而成的短鏈糖類(lèi)分子，通常由2到10個(gè)單糖組成，介于簡(jiǎn)單的單糖和復雜的多糖之間。O型紅細胞上既沒(méi)有A抗原也沒(méi)有B抗原，但實(shí)際上存在H抗原。H抗原是在寡糖鏈前體上加上一個(gè)巖藻糖構成的，除了極為罕見(jiàn)的孟買(mǎi)型，幾乎所有人的紅細胞上都有H抗原。
A型個(gè)體的A基因編碼N-乙酰半乳糖胺轉移酶，這種酶在H抗原的末端添加一個(gè)N-乙酰半乳糖胺，從而形成A抗原(Science in the News)。B型個(gè)體的B基因編碼半乳糖轉移酶，這種酶在H抗原的末端添加一個(gè)半乳糖，形成B抗原。
說(shuō)到這里，大家是不是感覺(jué)有點(diǎn)亂套了，請看下圖，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，A型血的紅細胞只比O型血的紅細胞多了一個(gè)N-乙酰葡萄糖分子；而B(niǎo)型血的紅細胞只比O型血的紅細胞多了一個(gè)半乳糖分子。
A/B/O型血紅細胞的示意圖
（圖片來(lái)源：作者繪制）
那么，有沒(méi)有類(lèi)似手術(shù)刀的工具可以切除A/B型血紅細胞上多出來(lái)的N-乙酰葡萄糖和半乳糖呢？還真有，使用一些生物酶就可以給血紅細胞做手術(shù)了！
通過(guò)生物酶給血紅細胞做手術(shù)示意圖
（圖片來(lái)源：作者繪制）
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血型轉換可不是新技術(shù)
早在二十世紀五六十年代，就有研究發(fā)現某些細菌的酶可以去除紅細胞表面的A和B抗原，這些發(fā)現開(kāi)啟了科學(xué)家嘗試通過(guò)酶改變血型的研究方向。20世紀80年代初，紐約血液中心的科學(xué)家使用來(lái)自咖啡豆的酶將B型紅細胞轉換為O型，并進(jìn)行了小規模的志愿者試驗。結果顯示，這些轉換后的O型紅細胞在體內具有正常的活性和生存期。
在隨后的20世紀90年代，該研究進(jìn)一步擴大，處理過(guò)的B型紅細胞被輸給了O型和A型的健康志愿者，絕大多數情況下未出現不良反應。
再到2000年，哈佛醫學(xué)院的科學(xué)家將改造的O型紅細胞輸給了21名A型或O型患者。試驗結果顯示，與對照組相比，試驗組的血紅蛋白水平正常，紅細胞的生存期也無(wú)異常，只有在輸血兩周后有5名患者的抗B滴度升高，也就是血液中針對B型紅細胞抗原的抗體濃度增加，但未見(jiàn)其他不良反應。
大家可能發(fā)現了，在早期的研究中，科學(xué)家們主要集中于轉變B型紅細胞，而非A型紅細胞，主要原因在于A(yíng)抗原在紅細胞上的表現形式較為復雜，并不像上面的示意圖那樣簡(jiǎn)單。
A抗原是由一系列糖分子組成的，這些糖分子通過(guò)N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）與紅細胞表面結合。A型紅細胞上不僅存在A(yíng)抗原，還存在多種不同的A亞型，這些亞型的結構復雜且多樣，使得單一的酶難以高效去除所有類(lèi)型的A抗原。
紅細胞上A抗原的表現形式較為復雜（示意圖）
（圖片來(lái)源：AI合成）
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血型轉換的臨床應用前景
2022年，劍橋大學(xué)的科學(xué)家成功地將三位已故捐贈者的腎臟血型轉變?yōu)镺型。這一研究利用了一種叫作“規范溫度灌注機器”的設備，通過(guò)將含有特定酶的血液灌注到捐贈腎臟中，去除腎臟血管內壁的血型標志物，這使得這些腎臟轉變?yōu)榭梢云毡榻邮艿腛型血。這一突破性的研究成果將有望減少等待腎移植的患者的等待時(shí)間并增加移植的成功率。
近日，在《自然·微生物學(xué)》上發(fā)表的一篇論文中，丹麥技術(shù)大學(xué)和瑞典隆德大學(xué)的研究人員報告了一項重要發(fā)現。他們在腸道內定植（指微生物在宿主的特定部位定居并開(kāi)始繁殖的過(guò)程）的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，簡(jiǎn)稱(chēng)為 AKK）中找到了一組酶，這些酶能夠轉化人類(lèi)紅細胞中的已知和此前未知的抗原，將血液轉化為O型血。
研究團隊對嗜黏蛋白阿克曼菌產(chǎn)生的酶進(jìn)行了生物化學(xué)篩選，這些酶能夠分解黏液中的聚糖。他們發(fā)現了一組結構獨特的酶組合，能夠有效地將A型和B型紅細胞轉化為O型。這些酶對于最近發(fā)現的擴展型A型和B型抗原也有效，并在測試中降低了錯配反應，尤其是對轉換的B型紅細胞。即使對結構比較復雜的紅細胞表面上的A抗原及其擴展抗原，AKK的除去效率也是相當高，他們發(fā)現僅需0.5μM AmGH36A （一種AKK）就可在30分鐘內完全轉化來(lái)自三個(gè)供體的A抗原。
這一發(fā)現有望成為一種潛在的臨床工具，增加普遍相容血液的供應，提供解決血液供需矛盾的新途徑。
紅細胞和嗜黏蛋白上的A、B、O血型抗原示意圖
（圖片來(lái)源：參考文獻1）
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結語(yǔ)
科學(xué)研究的進(jìn)展讓人振奮，或許在未來(lái)，通過(guò)血型轉化技術(shù)，就能夠有效解決血液供應中的“偏型”問(wèn)題，實(shí)現更為均衡的血液資源分配。然而，血型轉化紅細胞及干細胞誘導分化紅細胞等生物工程技術(shù)，在制備效率、制品穩定性、遠期安全性以及經(jīng)濟成本等方面，仍然面臨巨大的挑戰。這些技術(shù)距離實(shí)現標準化和規模化供應臨床的目標，還有很長(cháng)的路要走。
人工改造血液的臨床應用前景雖然廣闊，但也充滿(mǎn)了不確定性和技術(shù)難題。在現階段血液供應仍然主要依賴(lài)于無(wú)償獻血和定期獻血。定期獻血不僅能滿(mǎn)足急需血液的需求，還能通過(guò)科學(xué)管理和合理分配，提高血液資源的利用效率。
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